Emicrania: chirurgia placebo

chirurgia placebo

La chirurgia placebo nell’emicrania ha pari efficacia della chirurgia convenzionale

In un recente articolo pubblicato sul New England Journal of Medicine (link) è stato evidenziato come l’effetto placebo abbia un rilievo non trascurabile nella valutazione dell’efficacia della terapia dell’emicrania. La revisione condotta su 58 lavori scientifici che utilizzavano anche la cosiddetta “sham surgery” (chirurgia placebo: il paziente riceve anestesia, incisione e altro ma nessuna manipolazione, rimozione o inserimento di dispositivi) si è visto che il 22 per cento dei pazienti ha avuto una risposta positiva ai farmaci placebo, il 38 per cento ha avuto una risposta positiva all’agopuntura placebo e ben il 58 per cento ha avuto una risposta positiva alla chirurgia placebo (più che il doppio del farmaco placebo). L’effetto placebo delle procedure chirurgiche non deve essere ignorato. In particolare su 53 studi considerati 39 (il 74%) presentavano un miglioramento nel braccio placebo e in 27 (il 51%) studi l’effetto placebo non differiva da quello di un intervento chirurgico. In 26 (49%) studi, l’intervento chirurgico è risultato superiore al placebo, ma l’entità dell’effetto dell’intervento chirurgico rispetto a quella del placebo era generalmente piccola. Eventi avversi gravi sono stati riportati nel braccio placebo in 18 studi (34%) e nel braccio chirurgico in 22 studi (41,5%); in quattro studi autori non specificano in quale braccio si sono verificati gli eventi. Tuttavia, in molti studi gli eventi avversi sono stati estranei all’intervento o associati alla gravità della condizione. Gli studi controllati con placebo sono una potente e fattibile soluzione per mostrare l’efficacia delle procedure chirurgiche. I rischi di effetti avversi associati con il placebo sono di piccole dimensioni. Nella metà degli studi i risultati forniscono le prove contro l’uso continuato delle procedure chirurgiche indagate. Senza studi clinici ben progettati e controllati con chirurgia placebo un trattamento inefficace può continuare incontrastato. E’ importante non ignorare la necessità di controlli con placebo nella ricerca sulle procedure chirurgiche. Quando i pochi studi che vengono eseguite vengono pubblicati, troppo spesso ignoriamo i risultati e le loro implicazioni. Questo ci sta costando molto in termini economici e potenzialmente può danneggiare i pazienti senza nessun guadagno apparente.

Policentrica LICE

logolice01
Lo schema collaudato di discussione di casi clinici suddivisi per argomenti  (genetica, neurochirurgia, età evolutiva,  diagnostica neuroradiologica e neurofisiologica) si ripropone oggi e domani alla riunione policentrica della Lega Italiana Contro l’Epilessia. Sede l’Aula Magna del Rettorato dell’Università la Sapienza di Roma. Il programma dettagliato al link

Policentrica LICE

Oggi e domani, a Roma, la riunione policentrica in epilettologia. Si inizia con la consueta sessione dedicata alla genetica per proseguire, nel pomeriggio con l’epilessia in età evolutiva. Domani giornata dedicata all’adulto alla diagnostica neuroradiologica e neurofisiologica. Si conclude con la sessione dedicata alla chirurgia.

Farmaci per l’Alzheimer. Una ragnatela di bersagli (3/3)

Concludendo l’esposizione dell’articolo pubblicato su Nature (link) si evince come il secondo obiettivo importante è la proteina tau che normalmente stabilizza i microtubuli nei neuroni sani. Nella malattia di Alzheimer e altre taupatie, tuttavia, acquisisce un numero eccessivo di gruppi fosfato e diventa disfunzionale, aggrega all’interno dei neuroni, i microtubuli crollano e i grovigli neurofibrillari che si formano bloccano la trasmissione neuronale.

Né le placche amiloidi né i grovigli di tau sono gli unici responsabili nel determinare la malattia di Alzheimer, ma tra i due i grovigli mostrano una migliore correlazione con i sintomi clinici. Si può avere un sacco di amiloide nel cervello e stare assolutamente bene ma se si ha un sacco di patologia tau, non si sta mai bene.

I cosiddetti ‘tauisti’ credono che la proteina tau sia la chiave del morbo di Alzheimer, e stanno studiando se interferendo con i gruppi fosfato in eccesso o l’enzima che li attacca si possa rallentare o addirittura invertire i sintomi della malattia. La ricerca sulla tau ha progredito più lentamente dei lavori sulla ß-amiloide, anche a causa degli scarsi finanziamenti e del travolgente interesse nella ß-amiloide e in parte a causa del ruolo essenziale della tau nel mantenere le cellule sane. Ma alcuni gruppi hanno continuato e per almeno un farmaco candidato ci sono studi di fase II. Nel mese di aprile la società biofarmaceutica Noscira ha iniziato le prove di efficacia su un composto che inibisce la GSK-3, l’enzima che aggiunge gruppi fosfato alla tau. In realtà questo è il secondo studio. In precedenza il litio ha dimostrato di inibire lo stesso enzima anche se piccoli studi sul litio sono stati inconcludenti.

Una delle terapie più pubblicizzato nella classe tau è un vecchi farmaco. Nel 2008 ricercatori di Singapore hanno annunciato che una versione modificata del blu di metilene, trattamento obsoleto per malaria, infezioni del tratto urinario e disturbo bipolare, era efficace in 321 persone con malattia di Alzheimer da lieve a moderata. Dopo 84 settimane il declino cognitivo di quelli trattati sembra essere dell’81% più lento di quelli trattati con un placebo. Tuttavia l’azienda non ha mai pubblicato i dati mentre un gruppo indipendente di ricercatori ha scoperto che, almeno in modelli animali, il blu di metilene elimina la ß-amiloide, ma non ha effetto sulla tau. Nonostante queste interpretazioni contraddittorie, l’azienda è alla ricerca di brevetti in Europa e negli Stati Uniti, e ha annunciato a dicembre che prevede di portare avanti uno studio di fase III su larga scala.

La malattia di Alzheimer esprime la morte dei neuroni. La terapia deve mirare a proteggere questi neuroni e rallentare il decorso della malattia, non invertirla.

Tra gli approcci più radicali c’è il CERE-110. Il prodotto agisce sul fattore di crescita nervosa (NGF). Dato che l’NGF non può passare attraverso la barriera emato-encefalica e dato che il gene deve essere incorporato dalla specifico sottoinsieme di neuroni più colpiti dalla malattia, la somministrazione mirata richiede un intervento chirurgico al cervello. La pericolosità della chirurgia cerebrale non può essere trascurata, ma questa particolare procedura richiede solo poche ore e non sono stati segnalati problemi di sicurezza in più di un centinaio di interventi finora operati.

Anche il Dimebon, che è stato utilizzato come antistaminico in Russia dal 1983, ha dimostrato la capacità di proteggere i neuroni. Nel 2008, un piccolo studio di fase II con il dimebon in 155 persone con malattia di Alzheimer di grado lieve-moderata ha dato risultati sorprendentemente buoni: quelli che assumevano il farmaco migliorano nella cognizione e nelle attività del vivere quotidiano per un periodo superiore ai12 mesi. Ma l’entusiasmo per il potenziale del farmaco si è raffreddato quando uno studio più ampio non è riuscito a riprodurre gli stessi risultati. Nel 2010, il primo grande studio di fase III con Dimebon non ha mostrato differenze significative tra i trattati e i gruppi di controllo. E’ in corso un secondo studio di fase III.

La malattia di Alzheimer nasconde bene i suoi segreti. Quindi, anche se i ricercatori possono essere in disaccordo sul metodo migliore per fermarlo, la maggior parte concorda sul fatto che l’attuale gamma di bersagli offre buon punto di partenza. Purtroppo nessuno sa ancora quale sarà l’approccio migliore.

Farmaci per l’Alzheimer. Una ragnatela di bersagli (2/3)

Proseguendo l’esposizione dell’articolo pubblicato su Nature (link) si evidenzia come le prove che la ß-amiloide sia la causa della malattia di Alzheimer sono schiaccianti. Studi genetici rivelano anormale produzione di ß-amiloide nella malattia di Alzheimer familiare, e gli studi con colture cellulare o animali evidenziano costantemente che la proteina determina la morte neuronale, i problemi comportamentali e quelli di memoria. Per tale motivo per quasi due decenni, la maggior parte della ricerca farmacologica si è concentrata sulle modalità per ridurre la produzione di ß-amiloide e sciogliere le placche amiloidi nel cervello.

Ma la biologia dell’amiloide è molto complessa e ci sono molte incertezze circa le modalità di intervento.

Due differenti enzimi, γ e ß-secretasi, tagliano in due diversi punti la proteina precursore dell’amiloide (APP), separando il  peptide ß-amiloide dal suo progenitore. Questi peptidi aggregano a loro volta in piccoli gruppi stabili chiamato oligomeri, che poi si aggregano per formare placche più grandi. Ogni fase del processo, dal primo taglio alla placca finale, rappresenta un’opportunità per arrestare la malattia.

Un approccio utilizza gli inibitori della γ e ß-secretasi. Il ragionamento è se: si riesce ad impedire che la γ e ß-secretasi taglino la APP non si produrrà ß-amiloide. Ma cercare di colpire tali enzimi ha mostrato grandi difficoltà, in parte perché la γ-secretasi non è specifica per APP, in parte perchè agisce anche su altre proteine vitali quali la Notch. Una delle più grandi delusioni nelle terapie per l’Alzheimer è arrivata lo scorso anno, quando la Eli Lilly ha bruscamente interrotto uno studio di fase III del suo inibitore della γ-secretasi, semagacestat, in quanto un’analisi ad interim ha rivelato che il farmaco accelerava la progressione della malattia piuttosto che rallentarla. Le ragioni di questo fallimento sono ancora oggetto di indagine.

Per quanto riguarda la ß-secretasi è noto che sia più specifica della γ-secretasi sull’APP, motivo per cui le aziende farmaceutiche sono alla ricerca ostinata di farmaci che la inibiscono. Ma i problemi stanno nella forma dell’enzima. I ricercatori hanno avuto difficoltà a creare una molecola che sia grande abbastanza per inibire il legame al sito attivo dell’enzima, ma anche piccola da passare attraverso la barriera emato-encefalica in modo che possa essere assunto per via orale. Pare che alcuni composti siano in iniziale fase di sperimentazione.

Tutte le attenzioni sono però rivolte a una terapia immunitaria passiva che blocchi entrambi gli enzimi secretasi e vada alla caccia diretta della ß-amiloide. Due anticorpi monoclonali, solanezumab e bapineuzumab, legano la ß-amiloide e contribuiscono ad eliminarne gli accumuli nel cervello. Entrambi sono in fase di sperimentazione in studi di fase III con migliaia di partecipanti con malattia di Alzheimer lieve-moderata. Anche in questo caso non manca lo scetticismo circa il reale funzionamento della terapia, come ad esempio per quanto visto nello studio di fase II con bapineuzumab, durato 18 mesi. Gli studi di imaging hanno dimostrato che l’anticorpo ha ridotto le placche amiloidi nel cervello, ma ha avuto poco o nessun effetto sulla funzione cognitiva. Risultati simili si stanno ottenendo con gli studi sul vaccino e molti ritengono che potrebbe funzionare solo come misura preventiva e dovrebbe essere testato in persone senza sintomi. Attaccare le placche amiloidi in pazienti sintomatici può essere come ripulire il disordine all’interno di una casa dopo un’inondazione: la struttura rimane ma tutti gli effetti personali sono ormai lontani.

Altri ritengono che le placche potrebbero rappresentare il modo in cui l’organismo sequestra gli oligomeri tossici di ß-amiloide. Allo scopo è stato sinttizzato lo scyllo-inositolo che si lega alla ß-amiloide in qualche struttura intermedia, bloccando la sua capacità di formare placche e  la sua tossicità neuronale.

Alcuni temono che i ricercatori stiano spendendo troppo tempo e risorse per qualcosa che non potrebbe mai essere utilizzata. La ß-amiloide si sta rivelando un obiettivo molto ostico. Il grande pericolo per il settore è che se fallisce il bapineuzumab le aziende farmaceutiche potrebbero decidere che la malattia di Alzheimer è un obiettivo troppo difficile per produrre guadagni per i propri azionisti e reindirizzare le proprie risorse verso malattie meglio trattabili.

(continua)

Farmaci per l’Alzheimer. Una ragnatela di bersagli (1/3)

Il numero monografico di Nature sull’Alzheimer contiene anche un ricco articolo (link) sulla terapia a firma di Lauren Gravitz.

In sintesi estrema è possibile affermare che i farmaci in via sviluppo prendono di mira vari meccanismi neurali ma nonostante la ricchezza di possibilità i successi finora sono stati scarsi.

Il 2003 sembrava un buon anno grazie all’approvazione da parte della US Food and Drug Administration (FDA) della memantina, il primo di una classe di farmaci che riduce l’attività anormale del cervello. Gli scienziati avevano inoltre individuato diversi obiettivi potenziali, varie aziende stavano sviluppando terapie basate su questi obiettivi. L’intero settore sembrava muoversi nella giusta direzione.

Otto anni dopo sono molte le terapie in fase avanzata di sperimentazione, tra cui quattro che potenzialmente possono modificare le basi biologiche della malattia di Alzheimer. Eppure, nonostante questi successi, apparentemente imminenti, il campo è dominato dallo scetticismo. Non c’è chiara evidenza che questi approcci funzionino, anzi molte osservazioni depongono contro la loro utilità

Grande parte del problema dipende dal fatto che, non conoscendo abbastanza la biologia dell’Alzheimer, i ricercatori non riescono ad individuare il giusto obiettivo. La malattia è il risultato di una lunga catena di eventi, ma alcuni degli anelli di questa catena sono ancora un mistero sicchè non si hanno certezze su quale anello tagliare per fermare la progressione della malattia. In un campo con risorse limitate, la molteplicità di teorie e possibili obiettivi ha reso la sfida più difficile,  anche se stimolante.

Ma nonostante la grande varietà di approcci possibili, tre dei quattro farmaci in fase III di speriemtazione hanno come obiettivo la ß-amiloide. Nelle persone con malattia di Alzheimer, questo frammento di proteina precipita a formare placche incastonate tra i neuroni nel cervello. Sebbene pochi ricercatori dubitino che ß-amiloide sia, almeno in parte, la responsabile della malattia, in molti cominciano a chiedersi se questa sia la giusta molecola bersaglio.

Le placche amiloidi sono uno dei tratti distintivi della malattia di Alzheimer. Infatti, gli studi di imaging hanno dimostrato che le placche possono iniziare ad accumularsi 10-15 anni prima della comparsa dei sintomi, inducendo i ricercatori a suggerire che la ß-amiloide può essere un buon obiettivo per la prevenzione. Tuttavia l’eliminazione della ß-amiloide potrebbe non fermare la malattia. Con il tempo l’Alzheimer diventa sintomatico e l’attacco alla ß-amiloide potrebbe non avere effetti percettibili.

In tal caso per fermare o invertire il declino cognitivo forse è necessario un diverso tipo di farmaco. Alcuni ricercatori suggeriscono che si potrebbe colpire un’altra caratteristica della malattia: i grovigli neurofibrillari, agglutinazioni intraneuronali di proteina fibrosa. Questi sono causati dall’accumulo di una forma tossica della proteina tau e correlano strettamente con i tempi di insorgenza dei sintomi.

Altri ricercatori invece sperimentano approcci totalmente differenti, che vanno dalla chirurgia cerebrale ai farmaci approvati per curare altre malattie quali il diabete e l’artrite.

(continua)