Farmaci per l’Alzheimer. Una ragnatela di bersagli (2/3)

Proseguendo l’esposizione dell’articolo pubblicato su Nature (link) si evidenzia come le prove che la ß-amiloide sia la causa della malattia di Alzheimer sono schiaccianti. Studi genetici rivelano anormale produzione di ß-amiloide nella malattia di Alzheimer familiare, e gli studi con colture cellulare o animali evidenziano costantemente che la proteina determina la morte neuronale, i problemi comportamentali e quelli di memoria. Per tale motivo per quasi due decenni, la maggior parte della ricerca farmacologica si è concentrata sulle modalità per ridurre la produzione di ß-amiloide e sciogliere le placche amiloidi nel cervello.

Ma la biologia dell’amiloide è molto complessa e ci sono molte incertezze circa le modalità di intervento.

Due differenti enzimi, γ e ß-secretasi, tagliano in due diversi punti la proteina precursore dell’amiloide (APP), separando il  peptide ß-amiloide dal suo progenitore. Questi peptidi aggregano a loro volta in piccoli gruppi stabili chiamato oligomeri, che poi si aggregano per formare placche più grandi. Ogni fase del processo, dal primo taglio alla placca finale, rappresenta un’opportunità per arrestare la malattia.

Un approccio utilizza gli inibitori della γ e ß-secretasi. Il ragionamento è se: si riesce ad impedire che la γ e ß-secretasi taglino la APP non si produrrà ß-amiloide. Ma cercare di colpire tali enzimi ha mostrato grandi difficoltà, in parte perché la γ-secretasi non è specifica per APP, in parte perchè agisce anche su altre proteine vitali quali la Notch. Una delle più grandi delusioni nelle terapie per l’Alzheimer è arrivata lo scorso anno, quando la Eli Lilly ha bruscamente interrotto uno studio di fase III del suo inibitore della γ-secretasi, semagacestat, in quanto un’analisi ad interim ha rivelato che il farmaco accelerava la progressione della malattia piuttosto che rallentarla. Le ragioni di questo fallimento sono ancora oggetto di indagine.

Per quanto riguarda la ß-secretasi è noto che sia più specifica della γ-secretasi sull’APP, motivo per cui le aziende farmaceutiche sono alla ricerca ostinata di farmaci che la inibiscono. Ma i problemi stanno nella forma dell’enzima. I ricercatori hanno avuto difficoltà a creare una molecola che sia grande abbastanza per inibire il legame al sito attivo dell’enzima, ma anche piccola da passare attraverso la barriera emato-encefalica in modo che possa essere assunto per via orale. Pare che alcuni composti siano in iniziale fase di sperimentazione.

Tutte le attenzioni sono però rivolte a una terapia immunitaria passiva che blocchi entrambi gli enzimi secretasi e vada alla caccia diretta della ß-amiloide. Due anticorpi monoclonali, solanezumab e bapineuzumab, legano la ß-amiloide e contribuiscono ad eliminarne gli accumuli nel cervello. Entrambi sono in fase di sperimentazione in studi di fase III con migliaia di partecipanti con malattia di Alzheimer lieve-moderata. Anche in questo caso non manca lo scetticismo circa il reale funzionamento della terapia, come ad esempio per quanto visto nello studio di fase II con bapineuzumab, durato 18 mesi. Gli studi di imaging hanno dimostrato che l’anticorpo ha ridotto le placche amiloidi nel cervello, ma ha avuto poco o nessun effetto sulla funzione cognitiva. Risultati simili si stanno ottenendo con gli studi sul vaccino e molti ritengono che potrebbe funzionare solo come misura preventiva e dovrebbe essere testato in persone senza sintomi. Attaccare le placche amiloidi in pazienti sintomatici può essere come ripulire il disordine all’interno di una casa dopo un’inondazione: la struttura rimane ma tutti gli effetti personali sono ormai lontani.

Altri ritengono che le placche potrebbero rappresentare il modo in cui l’organismo sequestra gli oligomeri tossici di ß-amiloide. Allo scopo è stato sinttizzato lo scyllo-inositolo che si lega alla ß-amiloide in qualche struttura intermedia, bloccando la sua capacità di formare placche e  la sua tossicità neuronale.

Alcuni temono che i ricercatori stiano spendendo troppo tempo e risorse per qualcosa che non potrebbe mai essere utilizzata. La ß-amiloide si sta rivelando un obiettivo molto ostico. Il grande pericolo per il settore è che se fallisce il bapineuzumab le aziende farmaceutiche potrebbero decidere che la malattia di Alzheimer è un obiettivo troppo difficile per produrre guadagni per i propri azionisti e reindirizzare le proprie risorse verso malattie meglio trattabili.

(continua)

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